Op weg naar therapie op maat voor SMA

Met de komst van nieuwe medicijnen voor SMA is het nu erg belangrijk om na te gaan of mensen verschillend op deze medicijnen reageren en waarom dit zo is. Zo kan per persoon de beste behandeling gekozen worden. Dat is het doel van dit onderzoek, dat we met de opbrengsten van de campagne ‘SMA de wereld uit!‘ konden financieren.

Kom in actie voor 'SMA de wereld uit!'

Achtergrond van het onderzoek

Het onderzoek naar SMA bevindt zich in een cruciale fase. Medicijnen die aangrijpen op de oorzaak van deze spierziekte – het tekort aan SMN-eiwit – komen voor steeds meer mensen beschikbaar. Ondanks dat de meeste mensen met SMA baat hebben bij deze behandelingen, is de grote variatie in de mate van vooruitgang bij verschillende patiënten opvallend. Helaas is het op dit moment niet mogelijk om vooraf te voorspellen welke van deze medicijnen het meeste effect zal hebben. Daarnaast is het vaak niet mogelijk het beloop van de ziekte precies te voorspellen. Dit komt door onvoldoende kennis over de genetische en moleculaire veranderingen die SMA veroorzaken.

Doel van het onderzoek

Het uiteindelijke doel van dit onderzoek is om per individu te kunnen voorspellen welk medicijn het meeste effect zal hebben. Om dit te bereiken, zullen de onderzoekers met een nieuwe, geavanceerde techniek het DNA rondom de SMN-genen in kaart brengen. Zo hopen ze specifieke variaties te identificeren die de variabiliteit in therapierespons en ziekte-ernst kunnen verklaren. Daarnaast willen de onderzoekers in cellijnen van dezelfde patiënten de koppeling maken tussen genetische variatie, de werking van de cellen en het effect van medicatie hierop. Hiermee ontstaat een totaalbeeld van de verschillen tussen patiënten, waarmee het mogelijk wordt om op fundamenteel niveau te begrijpen waar verschillen in ziektebeloop, ziekte-ernst en therapierespons door ontstaan.

Eindresultaten

In dit onderzoek werd onderzocht waarom SMA bij iedere patiënt zo anders verloopt en waarom behandelingen niet bij iedereen even goed werken. Lange tijd was het beeld van SMA nogal zwart-wit: het SMN1-gen is kapot en het aantal kopieën dat je hebt van het SMN2-gen bepaalt de ernst van de ziekte. Dat klopt niet helemaal. Twee personen met hetzelfde aantal kopieën van SMN2 kunnen toch verschillende klachten hebben. Er bestaat dus meer genetische variatie tussen mensen met SMA dan alleen het aantal SMN2-kopieën. Hierdoor maakt de ene persoon meer SMN-eiwit aan als reactie op een medicijn dan een ander. Met nieuwe, zeer nauwkeurige DNA-technieken konden de onderzoekers het ingewikkelde SMA-gengebied volledig in kaart brengen. Daarbij ontdekten ze dat er veel meer mengvormen tussen de genen SMN1 en SMN2 bestaan dan eerder gedacht. Deze onverwachte variatie helpt verklaren waarom de ziekte bij sommige mensen ernstig is en bij anderen milder.

Ook werd onderzocht waarom patiënten verschillend reageren op de bestaande SMA-medicijnen. Door huidcellen van tientallen patiënten te testen, bleek dat bij meer dan de helft één van de twee onderzochte medicijnen (nusinersen en risdiplam) duidelijk beter werkte dan het andere. Factoren zoals leeftijd, het aantal SMN2-kopieën en het beginniveau van SMN-eiwit bleken hierbij een rol te spelen, wat aanwijzingen geeft voor een toekomstige behandeling op maat.

Daarnaast ontdekten de onderzoekers een aantal eiwitten die mogelijk kunnen dienen als biomarkers om te voorspellen of een behandeling aanslaat. Deze worden nu verder onderzocht.

Samen laten deze bevindingen zien dat SMA genetisch complexer is dan gedacht, maar dat deze kennis artsen in te toekomst kan helpen om beter te voorspellen hoe de ziekte zal verlopen én welk medicijn waarschijnlijk het beste werkt voor een individuele patiënt.