Op zoek naar de genetische oorzaak van ALS

Een behandeling op maat voor elke ALS-patiënt – dat is waar neuroloog en onderzoeker dr. Wouter van Rheenen voor gaat. In het UMC Utrecht (UMCU) zetten onderzoekers zich vol overgave in om dat doel dichterbij te brengen. Ze starten een vernieuwend onderzoek om genetische oorzaken van ALS beter in kaart te brengen – en dat doen ze in mini-zenuwcellen in het lab!

Meer genetische oorzaken

Voor het eerst zijn zeldzame genetische vormen van ALS te behandelen met gentherapieën. Dit is een enorme doorbraak, maar helaas geldt deze doorbraak nog maar voor een kleine groep patiënten. Dr. Wouter van Rheenen, neuroloog en onderzoeker in het UMCU: “Bij ongeveer 5 tot 10 procent van de mensen met ALS vinden we in het bloed de exacte DNA-afwijking die de ziekte veroorzaakt. Met nieuwe gentherapieën kunnen we bij een deel van deze mensen de ziekte remmen, of soms zelfs tot stilstand brengen.”

Maar daar stopt het niet. Want hoe baanbrekend deze therapieën ook zijn, ze helpen voorlopig alleen mensen bij wie de genetische oorzaak al bekend is. En dat is nog maar een klein deel. Daarom zetten onderzoekers in het UMCU nu een nieuwe stap: ze gaan op zoek naar méér genetische oorzaken van ALS – dit keer niet in het bloed, maar in zenuwcellen. Wouter: “Door genafwijkingen te onderzoeken in zenuwcellen van patiënten hopen we vaker een behandelbare genetische oorzaak te vinden.”

Neuroloog onderzoeker Wouter van Rheenen — Neuroloog en onderzoeker dr. Wouter van Rheenen

Herprogrammering

ALS is een ziekte van de zenuwcellen, dus juist daar valt veel te leren over de genetische oorzaken. Maar zenuwcellen uit het ruggenmerg of de hersenen halen? Dat kan natuurlijk niet zomaar. Gelukkig hebben de onderzoekers daar iets slims op bedacht. In het laboratorium kunnen ze witte bloedcellen of huidcellen van mensen met ALS ‘herprogrammeren’ tot zenuwcellen. Die nieuwe cellen hebben precies hetzelfde genetische profiel als de patiënt. Zo kunnen onderzoekers DNA-onderzoek doen in de zenuwcellen. “We willen zo een genetische oorzaak vinden en meer mensen in aanmerking laten komen voor gentherapie.”

“Het mooiste is dat we de grenzen van onze kennis over ALS steeds weer verleggen en dat dit nu echt behandelperspectieven oplevert.”

De eerste stap

Wouter neemt ons mee in het onderzoek. “De eerste stap is onderzoeken hoe goed en snel we zenuwcellen kunnen maken voor mensen met ALS. We gebruiken daarvoor huid- of bloedcellen, en elke optie heeft z’n eigen uitdagingen.” Maar welke van de twee kunnen ze het beste gebruiken? “Het wordt nu een beetje technisch,” vervolgt Wouter, “maar huidcellen zijn makkelijker om mee te werken. Alleen: het proces is trager en je hebt er een huidbiopt voor nodig. Bloed daarentegen is makkelijker af te nemen, maar het herprogrammeren – het omzetten naar zenuwcellen – is juist weer ingewikkelder. Daarna kijken we hoe goed het herprogrammeren is gelukt. Oftewel: hoe goed lijken de gemaakte zenuwcellen op lichaamseigen zenuwcellen.”

De volgende stap

Daarna begint de zoektocht naar genetische veranderingen in deze zenuwcellen. De onderzoekers brengen daarvoor zowel het DNA als het RNA in beeld – iets wat in bloed niet zomaar lukt, laat Wouter ons weten. “DNA kun je zien als het vaste bouwplan van een cel. RNA is als het boodschappenlijstje dat de cel gebruikt om dat plan uit te voeren. Door beiden te onderzoeken, krijgen we veel meer data, data van wel meer dan 20.000 genen.”

Dat klinkt misschien abstract, maar stel je voor: het is alsof je in één keer toegang krijgt tot een bibliotheek met meer dan 20.000 boeken, elk met informatie over hoe het lichaam werkt. Hoe meer boeken de onderzoekers kunnen lezen, hoe groter de kans dat ze de pagina vinden waar ALS begint.”

Wel benadrukt Wouter dat het een enorme uitdaging blijft dat ene foutje in al deze genen te vinden. Gelukkig hebben de onderzoekers veel ervaring met het analyseren van deze data en kunnen ze gebruik maken van de alsmaar groeiende kennis over de werking ons DNA.

In de toekomst

“Als er dan genetische afwijkingen zijn gevonden is het belangrijk om gericht te zoeken of deze veranderingen ook terug te vinden zijn in het bloed,” vertelt Wouter. “Als dat zo is, kunnen we bij familieleden onderzoeken of ze wel of niet verhoogd risico hebben om ALS te krijgen, waardoor we in de toekomst zo vroeg mogelijk kunnen behandelen.”

“Belangrijk om nog te noemen: In de toekomst kunnen deze geherprogrammeerde zenuwcellen ook gebruikt worden om nieuwe medicatie op te testen en zo een persoonlijke behandeling te vinden voor elke patiënt,” aldus Wouter.