Algemeen
De achteruitgang van spierziekten in televisieprogramma
In televisieprogramma 'De Grote Huis- en Tuinverbouwing' gaat het team aan de slag bij het…
Lees verder
Dystrofine. Voor mensen met de ziekte van Duchenne is dit het magische woord. Het eiwit dat hun spieren missen en dat ze zo hard nodig hebben. Gelukkig zijn er nieuwe behandelingen in ontwikkeling die dystrofine in de spieren moeten brengen. Maar niemand weet precies hoeveel er nodig is om de ziekte echt te stoppen. Dr. Pietro Spitali van het LUMC duikt de spieren in om dat uit te zoeken. Letterlijk, tot op celniveau.
Het dystrofine-raadsel
Voor de ziekte van Duchenne zijn meerdere behandelingen in ontwikkeling. Exon skipping bijvoorbeeld zorgt ervoor dat het lichaam zelf weer dystrofine aanmaakt; een groter eiwit, maar vaak in kleine hoeveelheden. Gentherapie brengt juist een compacte versie aan, micro-dystrofine genoemd, vaak in grotere hoeveelheden.
Beide aanpakken lijken veelbelovend. Maar hier begint het raadsel: is 20% dystrofine genoeg? Of moet het 50% zijn? En maakt het uit of je een groot of klein eiwit hebt? “We weten dat dystrofine nodig is, maar we weten niet precies hoeveel en of het type dystrofine uitmaakt,” zegt Pietro.
Een microscoop die kan lezen
Het antwoord ligt verstopt in de spieren zelf. Maar hoe kijk je daarin? Traditioneel onderzoek meet gemiddelden: hoeveel dystrofine zit er gemiddeld in een stukje spierweefsel? Dat vertelt je echter niet wat er in elke individuele spiercel gebeurt. Daarom gebruikt Pietro een revolutionaire techniek: spatial transcriptomics. Deze methode kan in een plakje spierweefsel aflezen welke genen in elke cel actief zijn. Het is alsof je een microscoop hebt die kan lezen wat elke cel aan het doen is.
Het onderzoeksteam behandelt een Duchenne-ziektemodel met verschillende therapieën, zowel exon skipping als gentherapie. Vervolgens analyseren ze honderdduizenden cellen tegelijk. In welke cellen is dystrofine verschenen? Hoe reageren die cellen? Treden er negatieve effecten op? Verdwijnt de schade? En vooral: vanaf welk niveau dystrofine gebeurt dat?
Eerste resultaten in zicht
De eerste fase van het onderzoek is inmiddels afgerond. De studies met exon skipping-therapieën zijn voltooid en de spiermonsters zijn naar het LUMC gestuurd voor analyse. Het team heeft ook speciale moleculaire detectoren ontworpen die de verschillende dystrofine-varianten kunnen herkennen en van elkaar kunnen onderscheiden.
Belang van het onderzoek
Dit onderzoek moet artsen en patiënten helpen de juiste keuze maken tussen beschikbare behandelingen. Daarnaast geeft het toezichthouders zoals de EMA betere criteria om nieuwe therapieën te beoordelen. En tot slot kan het helpen bij discussies over vergoeding.
Want dystrofine-herstel wordt nu gebruikt als bewijs dat een behandeling werkt. Maar is 15% dystrofine-herstel genoeg voor goedkeuring? Of moet het 40% zijn? “We moeten beter begrijpen hoeveel dystrofine nodig is om echt klinisch verschil te maken,” legt Pietro uit. “Dit onderzoek kan die antwoorden geven.”
Meer weten?
Dit onderzoek is medegefinancierd met PPS-toeslag die door Health~Holland, Topsector Life Sciences & Health, beschikbaar is gesteld aan het Prinses Beatrix Spierfonds ter stimulering van publiek-private samenwerkingen. Het onderzoek wordt uitgevoerd door dr. Pietro Spitali van het LUMC, in samenwerking met Entrada Therapeutics, een Amerikaans bedrijf dat aan geavanceerde exon skipping-therapieën werkt.
