Activatie en spreiding van DUX4 bij FSHD

FSHD is een erfelijke spierziekte die met name de spieren van het gezicht, schouders en bovenarmen chronisch en onomkeerbaar verzwakt. Gedurende de ziekte kunnen ook andere spieren aangedaan raken. Met beperkte behandelingsmogelijkheden en geen bestaande therapie, richt dit onderzoek zich op het begrijpen van de productie en verspreiding van het DUX4-eiwit in de spieren. Met dit onderzoek hopen de onderzoekers meer inzichten te krijgen die kunnen leiden tot de ontwikkeling van therapieën.

Achtergrond van het onderzoek

FSHD wordt veroorzaakt door DNA veranderingen die leiden tot de aanwezigheid van het eiwit DUX4 in de spier. Dit eiwit komt gewoonlijk niet voor in de spier en de aanwezigheid van DUX4 in de spier veroorzaakt spierschade die uiteindelijk resulteert in spierzwakte, spierontsteking, vervetting en bindweefselvorming. Bij FSHD zijn alle spierkernen genetisch aangedaan, en toch maken maar slechts een paar van deze spierkernen daadwerkelijk DUX4 aan, wat zich vervolgens verspreidt door de spieren.

Doel van het onderzoek

Het eerste doel van dit onderzoek is om te begrijpen waarom, en in welke mate, sommige spierkernen het eiwit DUX4 produceren. Het tweede doel is om vast te stellen of de hoeveelheid en hoe vaak de spierkernen DUX4 produceren van belang is voor de spreiding van het eiwit door de spieren. In het laboratorium zullen spiercellen van patiënten met FSHD en verschillende genetische oorzaken grondig worden onderzocht om meer inzicht te krijgen van de DUX4 aanmaak, hetgeen wat essentieel is voor therapieontwikkeling.

Tussentijdse resultaten

In het eerste jaar hebben de onderzoekers vastgesteld dat sommige spiercelkernen tot wel 1.000 keer meer van het eiwit DUX4 aanmaken dan andere celkernen van dezelfde patiënt.

In het tweede jaar zochten de onderzoekers naar de oorzaak van een belangrijk verschil: waarom maken sommige cellen veel meer DUX4 aan dan andere? Ze vergeleken twee groepen cellen. Eén met een hoge DUX4-aanmaak en één met een lage. Wat bleek: de oorzaak zit niet in processen in de cel zelf, maar in hoe het DNA is verpakt. In de celkern ligt het DNA opgerold en georganiseerd. Die verpakking bepaalt o.a. welke genen actief zijn en welke ‘op slot’ zitten. Tussen de twee groepen zagen de onderzoekers duidelijke verschillen in die verpakking. Bij cellen met een hoge DUX4-aanmaak ontbreken bepaalde kenmerken op het DNA die normaal aangeven dat een gen op slot zit. Met andere woorden: het gen staat onbedoeld aan.

De komende periode gaan de wetenschappers onderzoeken wat de oorzaken en consequenties zijn van de verschillen in DNA verpakking.