Ontwikkeling van een DUX4 remmer voor FSHD

FSHD wordt veroorzaakt door veranderingen in het DNA, waardoor het eiwit DUX4 wordt gemaakt dat schadelijk is voor de spier. In dit onderzoek wordt gekeken naar een nieuw ontdekt eiwit dat een rol speelt bij de regulatie van DUX4. Zo kan worden vastgesteld of het een nieuw target kan zijn voor therapie.

Achtergrond van het onderzoek

Er bestaan twee vormen van FSHD: FSHD1 en FSHD2. Bij beide vormen zorgt de activering van het giftige DUX4 in de spiercellen voor de kenmerkende spierzwakte, maar de onderliggende oorzaak is verschillend. Bij FSHD1, de meest voorkomende vorm, zorgt het ontbreken van bepaalde stukjes in het erfelijk materiaal ervoor dat DUX4 geactiveerd wordt. Bij FSHD2, de zeldzame vorm, ligt de oorzaak bij het defecte SMCHD1 eiwit, dat normaal gesproken DUX4 in de spiercellen onderdrukt.

Doel van het onderzoek

In dit onderzoek wordt een nieuw eiwit onderzocht dat net als SMCHD1 nodig is om DUX4 in de spier te controleren. Doelen van dit onderzoek zijn om vast te stellen hoe deze controle in zijn werk gaat, hoe het eiwit samenwerkt met SMCHD1, en of de activiteit van het eiwit gemanipuleerd kan worden. Dit levert hopelijk nieuwe aanknopingspunten voor behandeling van FSHD.

Eindresultaten

De onderzoekers ontdekten dat er van het nieuw onderzochte eiwit, LRIF1, twee versies bestaan die verschillende functies hebben in de cel. Beide varianten beïnvloeden de aanwezigheid van DUX4 in de spier en dit is afhankelijk van SMCHD1. Met verschillende experimenten toonden de onderzoekers aan dat beide varianten van LRIF1 in de juiste verhouding moeten voorkomen in de spiercel om de aanwezigheid van DUX4 te kunnen onderdrukken. De onderzoekers vonden verder een FSHD-patiënt waarbij de ziekte wordt veroorzaakt door de afwezigheid van de twee LRIF1-varianten.

De onderzoekers concluderen dat LRIF1 een ziektegen is voor FSHD. Daarmee is het de vierde genetische oorzaak van FSHD die nu bekend is. LRIF1 werkt samen met SMCHD1 om DUX4 in de spier te onderdrukken. Vanwege de noodzaak van een juiste verhouding van beide LRIF1-varianten lijken aanknopingspunten voor therapie helaas beperkt.