Ontwikkeling van nauwkeurige genreparatie voor de ziekte van Duchenne

Achtergrond van het onderzoek

De ziekte van Duchenne is een ernstige progressieve spierziekte die wordt veroorzaakt door genetische fouten in het DNA, in het dystrofine-gen. Hierdoor maken mensen met Duchenne geen dystrofine-eiwit aan. Dit heeft grote gevolgen. Het dystrofine-eiwit zorgt voor de stevigheid van de spieren en zonder dit eiwit worden de spieren al op vroege leeftijd aangetast. Mensen met Duchenne belanden hierdoor rond hun twaalfde in een rolstoel en zijn hun rond hun twintigste afhankelijk van beademing. Op dit moment is de behandeling voor Duchenne symptomatisch. Er is nog geen therapie gevonden die het genetische probleem aanpakt.

Doel van het onderzoek

In dit onderzoek worden nieuwe technieken ontwikkeld voor het gericht corrigeren van dystrofine-fouten. Het doel is de productie van het dystrofine-eiwit te herstellen. De technieken die worden gebruikt zijn nog specifieker dan de huidige techniek (CRISPR/Cas9). Hierbij maken de onderzoekers gebruik van een uniek toedieningssysteem dat als voordeel heeft dat alle componenten voor de correctie gezamenlijk worden toegediend. Daarmee voorkom je dat cellen niet alle nodige componenten krijgen die voor de correctie nodig zijn. Dit alles zullen de onderzoekers testen in cellen. De meest veelbelovende technieken zullen vervolgens getest worden in een ziektemodel.

Eindresultaten

De onderzoekers hebben veelbelovende technieken voor gencorrectie getest in spiercellen van verschillende Duchenne-patiënten. Daarbij bleek dat het defect in het dystrofine-gen nauwkeurig hersteld kon worden, zonder ongewenste veranderingen op andere plekken in het DNA. De behandelde cellen maakten daarna weer deels werkend dystrofine aan.

Voor toekomstige toepassing in het lichaam, ontwikkelden ze nieuwe gen-editing componenten en brachten deze onder in een speciaal ‘aanleveringssysteem’ dat veel genetisch materiaal tegelijk kan vervoeren. In gekweekte spier- en hartspiercellen van Duchenne-patiënten werkte het: na behandeling maakten de cellen het kortere dystrofine aan. Dat is belangrijk, omdat veel patiënten uiteindelijk aan hartfalen overlijden. Daarnaast lieten experimenten in een ziektemodel zien dat de behandeling ook in echte spieren kan zorgen voor een nauwkeurige genreparatie.

Conclusie: dit onderzoek heeft laten zien dat gen-editing de code van het dystrofine-gen in gekweekte spiercellen van patiënten kan herstellen. Dat is een belangrijke stap richting een echte therapie. De komende jaren willen de onderzoekers zich richten op verbetering van de aflevering in spiercellen.