Ontwikkeling van nauwkeurige genreparatie voor de ziekte van Duchenne

Achtergrond van het onderzoek

De ziekte van Duchenne is een ernstige progressieve spierziekte die wordt veroorzaakt door genetische fouten in het DNA, in het dystrofine-gen. Hierdoor maken mensen met Duchenne geen dystrofine-eiwit aan. Dit heeft grote gevolgen. Het dystrofine-eiwit zorgt voor de stevigheid van de spieren en zonder dit eiwit worden de spieren al op vroege leeftijd aangetast. Mensen met Duchenne belanden hierdoor rond hun twaalfde in een rolstoel en zijn hun rond hun twintigste afhankelijk van beademing. Op dit moment is de behandeling voor Duchenne symptomatisch. Er is nog geen therapie gevonden die het genetische probleem aanpakt.

Doel van het onderzoek

In dit onderzoek worden nieuwe technieken ontwikkeld voor het gericht corrigeren van dystrofine-fouten. Het doel is de productie van het dystrofine-eiwit te herstellen. De technieken die worden gebruikt zijn nog specifieker dan de huidige techniek (CRISPR/Cas9). Hierbij maken de onderzoekers gebruik van een uniek toedieningssysteem dat als voordeel heeft dat alle componenten voor de correctie gezamenlijk worden toegediend. Daarmee voorkom je dat cellen niet alle nodige componenten krijgen die voor de correctie nodig zijn. Dit alles zullen de onderzoekers testen in cellen. De meest veelbelovende technieken zullen vervolgens getest worden in een ziektemodel.

Tussentijdse resultaten

In de eerste helft van het onderzoek hebben de onderzoekers veelbelovende technieken voor gencorrectie getest in spiercellen van verschillende Duchenne-patiënten. Daarbij bleek dat het defect in het dystrofine-gen nauwkeurig hersteld kon worden, zonder ongewenste veranderingen op andere plekken in het DNA. De behandelde cellen maakten daarna weer deels werkend dystrofine aan.

In het derde jaar hebben de onderzoekers belangrijke stappen gezet richting toepassing in het lichaam. Ze ontwikkelden nieuwe gen-editing componenten en brachten deze onder in een speciaal ‘aanleveringssysteem’ dat veel genetisch materiaal tegelijk kan vervoeren. Dit systeem bleek zeer goed te werken in hartspiercellen. Dat is belangrijk, omdat veel patiënten uiteindelijk aan hartfalen overlijden. Daarnaast lieten experimenten in een ziektemodel zien dat de behandeling ook in echte spieren kan zorgen voor een nauwkeurige genreparatie.

In het laatste deel van het project gaan de onderzoekers verder onderzoeken of het aanleveringssysteem ook in gekweekte hartspiercellen het dystrofine-gen goed kan herstellen en of deze cellen daarna weer dystrofine aanmaken. Daarnaast zullen ze de studies in het ziektemodel verder uitbreiden.