SMCHD1-gebaseerde therapie voor FSHD

Het ziektemechanisme van de spierziekte FSHD is inmiddels bekend. In dit onderzoek zal deze kennis gebruikt worden om een mogelijke behandeling voor FSHD te ontwikkelen.

Achtergrond van het onderzoek

In de afgelopen jaren heeft wetenschappelijk onderzoek geleid tot een wijd geaccepteerd ziektemodel waarin FSHD wordt veroorzaakt door de onnatuurlijke productie van het DUX4-eiwit in de spieren van mensen met FSHD. Dit DUX4-eiwit komt hier normaal gesproken niet voor en is schadelijk voor spiercellen. Wat bepaalt of DUX4 in de spieren wordt aangemaakt, is complex. Met de identificatie van het SMCHD1-gendefect, wat FSHD2 veroorzaakt, is een beter begrip gekregen. Het lijkt erop dat het SMCHD1-eiwit de aanmaak van DUX4 reguleert: hoe meer SMCHD1, hoe minder DUX4.

Doel van het onderzoek

In dit onderzoek zal deze kennis gebruikt worden om te testen of de aanmaak van het DUX4-eiwit beperkt kan worden door de hoeveelheid SMCHD1 in de spiercellen te vergroten. De onderzoekers doen dit in spiercellen van mensen met FSHD en in de spieren van een model voor FSHD. De verwachting is dat dit onderzoek een eerste stap naar therapie in de mens zal betekenen.

Tussentijdse resultaten

De onderzoekers krijgen steeds meer inzicht in het werkingsmechanisme van SMCHD1 en hoe SCMHD1 de aanwezigheid van DUX4 in de spier controleert en reguleert. Ze hebben ‘partners’ van SMCHD1 ontdekt en onderzocht hoe deze bijdragen aan de regulering van DUX4.

Daarnaast hebben de onderzoekers een goede indruk gekregen over hoeveel SMCHD1 nodig is in de spiercel om DUX4 te onderdrukken en wat de consequenties zijn van veranderde SMCHD1-niveaus. Dit zal helpen een optimale SMCHD1-dosis te bepalen om DUX4 te onderdrukken met minimale bijwerkingen. Ook hebben ze onderzocht hoeveel DUX4 de spier kan hebben zonder ziek te worden. Het blijkt dat de spier een kleine hoeveelheid DUX4 kan tolereren, ook als de spier daar een leven lang aan wordt blootgesteld. Dat betekent dat een eventueel medicijn niet ál het DUX4 hoeft te verwijderen of voorkomen. Een kleine hoeveelheid DUX4 in de spier is acceptabel. Ook proberen de onderzoekers te begrijpen hoe de ziekte zich verspreidt door de spier. Niet elke spiercel produceert namelijk DUX4, maar toch wordt de hele spier ziek.

Tenslotte is het de onderzoekers gelukt om een SMCHD1-mutatie in gekweekte spiercellen van patiënten te repareren. Deze reparatie leidt tot het verdwijnen van DUX4. Ook ontdekten de onderzoekers nieuwe vormen van FSHD en toonden ze aan dat ook deze patiënten DUX4 in hun spieren hebben.